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尽管约翰已经转变信仰臣服西方，他所期望的来自西方的援助却从未兑现，但塞尔维亚的东正教力量却对帝国面临的困境做出了反应。他们来到马其顿，在马里查河畔与奥斯曼军队狭路相逢。土耳其埃米尔穆拉德（如今他已经自立为苏丹）大获全胜，并迫使彼此争斗不休的马其顿各路王侯成为他的臣属。穆拉德决心彻底摧毁东正教的精神根基，因此进军达尔马提亚和保加利亚，洗劫了数座主要城市，并且迫使众多王公贵族成为自己的家臣。英勇的塞尔维亚人斯特凡·拉扎尔将诸多王侯团结在一起，策划阻拦奥斯曼军队进入波斯尼亚，但在1389年，在悲剧性的科索沃战役中，沙皇拉扎尔被杀，最后的塞尔维亚抵抗力量也彻底陷落。对巴尔干地区的人民，他们的命运似乎早已注定。唯一的安慰便是穆拉德同样未能在这场战争中全身而退。一名塞尔维亚战士假装开小差逃跑，然后被扭送到苏丹面前，未等苏丹的卫兵来得及做出反应，他便迅速抽出佩剑刺进了穆拉德的腹部。
皇帝约翰五世将所有希望都寄托于塞尔维亚人的援助，然而这场灾难彻底打垮了他。约翰写信给苏丹，语气谦卑地提出自愿成为奥斯曼帝国的臣属，只要能够放过他的都城。200年以前，曼努埃尔一世曾经将塞尔柱苏丹收为自己的臣属；如今约翰年轻的儿子曼努埃尔二世只能眼睁睁地看着他的父亲对敌人俯首称臣，挽救国家的局势。曾经被涂以圣油的东正教守卫者如今成了基督教世界最大敌人的仆从。
在这样一个万分绝望的时刻，一个眼光长远的人登上了拜占庭的皇位。曼努埃尔二世具有他父亲完全缺乏的一切强大能力与政治智慧，虽然他心知肚明，帝国的生存希望已经微乎其微，但曼努埃尔二世依然认为即使要牺牲，也要高昂着骄傲的头颅。
在漫长的历史中，拜占庭从未面临过如此不利的危急时刻。新的奥斯曼土耳其苏丹巴耶济德一世因为发动战争的雷厉风行之势而得名“雷霆”，毫无疑问他比自己的父亲穆拉德更具威胁。巴耶济德的不祥名号是“鲁姆（罗马）苏丹”，他很快便决定彻底根除臣属国的任何独立念头，因此态度强硬地警告拜占庭皇帝，自己才是他的主人，巴耶济德十分蛮横地命令曼努埃尔二世马上来到小亚细亚觐见。费拉德尔菲亚，《启示录》中的七座城池之一，也是基督教在安纳托利亚地区最后的桥头堡，如今依然是反抗土耳其人的力量。但巴耶济德却未曾因为这种公然反抗而暴跳如雷，而是命令曼努埃尔亲自将这最后的拜占庭古城夷为平地。
曼努埃尔二世别无选择，只能亲自去灭绝东方基督教最后的力量。帝国的法令如今很少能够传达到君士坦丁堡的城墙之外，皇帝对于拜占庭的弱势地位也不抱任何幻想。帝国依然对一部分爱琴海港口和伯罗奔尼撒的大部分地区拥有统治权，但这样四分五裂且面积狭小的土地根本难以称之为一个帝国。任何反抗土耳其强大力量的行动都无异于自杀式行为，苏丹对帝国的危险敌意也日益强烈。
幸运的是，战争并未持续太长时间，曼努埃尔二世很快便回到了君士坦丁堡，并在次年娶了一位名为海伦娜·德拉加塞斯的塞尔维亚公主为妻。152皇帝希望能够在表面上扮演忠诚的臣属，来迷惑如狼似虎的奥斯曼帝国。进一步增加的岁贡令贫困的帝国不堪重负，苏丹命令一支规模庞大的土耳其驻军进入君士坦丁堡，这部分人并不归属拜占庭中央政府统治，而是由穆斯林政权直接管辖。似乎这样的屈辱尚未令个性反复无常的苏丹满意，随后他开始滥施暴政，残杀了众多拜占庭使臣，咆哮着说他必定要将拜占庭人赶尽杀绝。此时此刻，曼努埃尔二世的忍耐终于突破了极限。再也没有必要容忍这样一个残暴无道的魔鬼了。当巴耶济德召唤他前来对特兰西瓦尼亚开战时，曼努埃尔二世让他吃了个彻底的闭门羹，并且开始全力备战。几个月后，奥斯曼大军压境，攻城战开始了。
尽管奥斯曼一方具有压倒性的力量，巴耶济德依然感到曾经众多号称要彻底征服拜占庭的前人所遇到的挫折再一次摆在了他的面前。因为缺少海军，很难对对方造成封锁，君士坦丁堡的城墙也异常坚固，足以抵抗任何敌人的冲击。更糟糕的是，恼羞成怒的苏丹不久便得到消息，他最近对特兰西瓦尼亚发动的突袭已经招致了匈牙利人的回击，并且一支新的十字军正在进军的路上。巴耶济德只得迅速发兵保加利亚城市尼科波利斯，赶在十字军到达之前做好准备，并击溃了对方的军队。他命令手下大军将一万名俘虏尽数砍头，然后回到君士坦丁堡，回城的路上还顺便征服了雅典和整个希腊中部地区。
1399年，当“雷霆”卷土重来时，曼努埃尔二世并不在都城之中。他利用苏丹出外作战的空隙，登船向欧洲进发。他在威尼斯成功登陆，得到了当地人热情的接待，从巴黎到伦敦，不论他走到哪里，人群都蜂拥上前目睹他的风采。皇帝的目标是前来寻求支援，但并不打算低声下气地开口乞求，欧洲此时正处于文艺复兴初期的蓬勃发展中，因此采取了十分开放热情的态度欢迎他的到来。这位身材高大、态度亲和的皇帝从头到脚都展现着王者的风采气度，不愧是奥古斯都或君士坦丁的合格继承人，即使在讨价还价的时候也展现出博学多识的魅力。曼努埃尔的造访与短短几年前他父亲约翰的来访截然不同，他并未提出建立教会的统一联盟，也未曾提出屈辱的臣服条件。曼努埃尔坐在恺撒的皇位上，不论如今这帝国的皇位是否仍意味着不可战胜，神圣的光辉也依然无人可比。
