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当乌孙昆弥猎骄靡在匈奴生活成长的同时，击败乌孙霸占了河西之地的月氏国，却在与匈奴持续不断的战争中日渐衰弱，最终惨败于匈奴，月氏王被杀，部落被迫迁离河西，一路向西迁徙到了伊犁河流域，击败并赶走了在当地游牧的塞人，夺取了他们的领地。
与此同时，匈奴在占据了河西之后，也开始向西域渗透，并在逐步征服了天山南北的西域各国后，再一次与月氏国接壤。至此，好不容易在伊犁河流域安定下来的月氏国，又一次成为了匈奴的绊脚石，阻碍了匈奴在西域的扩张。
从小生活在匈奴的猎骄靡，却并不甘心就这么一辈子寄人篱下，一心想要恢复乌孙国。已经长大成人的猎骄靡，敏锐的意识到了月氏国与匈奴的关系，遂以替父亲报仇为由，向老上单于请求率领旧部攻打月氏国。
同样有心消灭月氏国的老上单于闻之大喜，不仅同意了猎骄靡的请求，甚至还调动匈奴军队，配合其攻打月氏国。
在老上单于的支持下，猎骄靡迅速招揽乌孙旧部，在匈奴军队的配合下，多次大败大月氏，迫使大月氏继续西迁至中亚。击败并赶走大月氏后，猎骄靡掠夺其民众，重新建立乌孙国，自立为乌孙昆弥，就此留居于伊犁河流域，逐渐发展壮大。
不久后，老上单于去世，实力已经较为雄厚的猎骄靡遂不再臣服于匈奴。军臣单于即位后，曾多次发兵进攻乌孙，试图迫使其再度臣服，然而皆以失败告终，乌孙与匈奴的关系就此走向破裂。
此时，汉朝已经夺取了河西地区，原本属于乌孙人的地盘上已无匈奴人盘踞。针对这种情况，张骞有针对性的提出了“断匈奴右臂”的战略，他认为少数民族依恋故土，又贪心汉朝的财物，如果汉武帝能够派遣使者出使乌孙，多送给他们一些财物，与其约为兄弟之国，应该能够说服乌孙迁回敦煌一带，从而与汉朝共同抵御匈奴，这便等于切断了匈奴的右臂。如果乌孙能够归附，那么汉朝便可继续向西，加强与西域各国的往来，使得汉朝的威势远播西域，进而使西域诸国从匈奴的后花园变为汉朝的助臂。
在打通河西走廊后，汉武帝本就有心向西域发展，与匈奴争夺西域的控制权，听了张骞的分析和建议，汉武帝认为此计的确可行，遂以张骞为中郎将，命其第二次出使西域。
于是，张骞率领着三百人组成的使团，每人备两匹马，带牛羊万头作为食物，携带着价值数千万的金帛货物，再次踏上了西行之路。
