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对于匈奴的进攻，在思想上、组织上早有充分的准备，当匈奴占车师、启战端后，他一边准备迎战，一边立即上书汉朝政府，向汉昭帝刘弗陵呈报情况，请求发兵支援，共同抗击匈奴的军事进攻。
西汉政府按到呈报，研究了乌孙形势，决定出兵救乌孙，但六军尚未动，昭帝刘弗陵突然病逝，使原定计划不得不改变。
这时，翁归靡的处境是十分困难的，汉朝援军迟迟不来，匈奴的军事压力有增无减，已经占领了王国东境与车师邻近的车延、恶师地区，而内部亲匈奴的势力也蠢蠢欲动，纷纷抬头。
翁归靡，处变不惊，临危不惧，他在军事上严整队伍，动员了国内精兵五万，进一步组织了抗击力量。同时他自己和解忧再次上书西汉政府，向新继位的汉宣帝刘恂呈述利害，请求汉朝出兵配合，东西夹击，一举挫败匈奴进攻。
汉宣帝刘恂刚刚接位，虽然急待处理的大事不少，但仍然抓紧了这一战机，当机立断，派出十五万大军，分别由赵国充，田广明、范明友、韩增和、田顺等大将率领，从云中、五原、西河，张掖、酒泉，分兵五路，齐头北进，攻打匈奴。
汉朝政府又派校尉官常惠，持节前来乌孙，与乌孙王一起率兵，从西面配合大军攻打匈奴，造成钳击夹攻之势，迫使匈奴顾首失尾。结果，这一仗打得匈奴大败，汉乌联军全线获胜。
匈奴战败后，十分怨恨乌孙翁归靡。当年冬天，匈奴单于又亲率万余骑袭击乌孙，虏取了部分老弱，正准备退兵时，遇到大风雪，一日深丈余，人民畜产冻死，还者不能十一。
受匈奴控制的一些部落也纷纷起来，脱离匈奴自立，随后逐一降汉，汉朝政府设立西域都护。
从此，西域地区正式划入汉王朝的版图。
